Nota 39


Ormone della crescita (somatotropina)


Determinazione n 458 del 16 aprile 2020 (GU Serie Generale n.117 del 5-7-2014): modifica alla nota AIFA 39 di cui alla determina AIFA n. 617/2014.

Ormone della crescita (somatotropina)

La prescrizione di ormone della crescita (somatotropina-GH) a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN), su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Universita’, Aziende Ospedaliere, Aziende Sanitarie, IRCCS, individuati dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano, e’ limitata alle condizioni sotto indicate in base all’eta’ del soggetto in tratta mento.

Periodo neonatale (entro il primo mese di vita)
Se durante una crisi ipoglicemica il GH serico <5 ng/mL e se e’ presente almeno un altro deficit ipofisario e/o le classiche anomalie morfologiche RMN (ectopia della neuroipofisi, ipoplasia della adenoipofisi con anomalie del peduncolo). In tali casi non e’ necessario praticare i test farmacologici.

A partire dal secondo mese fino a 2 anni di vita
Se la RMN ha dimostrato una anomalia della adenoipofisi associata a quella del peduncolo e/o della neuroipofisi in un bambino con decelerazione della velocita’ di crescita (perdita di almeno 0,5 SDS di lunghezza) valutato per almeno 6 mesi e/o segni clinici riferibili a ipopituitarismo e\o ipoglicemia. In tali casi non e’ necessario praticare i test farmacologici.

Eta’ evolutiva

Nelle seguenti condizioni:

1) Bassa statura da deficit di GH (GHD), definita dai seguenti parametri:
I. Parametri clinico – auxologici:
a) statura ≤ -3 DS;

      oppure

b) statura ≤ -2 DS e velocita’ di crescita/anno ≤-1,0 DS per eta’ e sesso valutata a distanza di almeno 6 mesi o una riduzione della statura di 0,5 DS/anno per l’eta’ nei bambini di eta’ superiore a due anni;
oppure
c) statura ≤-1,5 DS rispetto al target genetico e velocita’ di crescita/anno ≤-2 DS o ≤-1,5 DS dopo 2 anni consecutivi;

oppure

d) velocita’ di crescita/anno ≤-2 DS o ≤-1,5 DS dopo 2 anni consecutivi, anche in assenza di bassa statura e dopo aver escluso altre forme morbose come causa del deficit di crescita;

oppure

e) malformazioni/lesioni ipotalamo-ipofisario dimostrate a livello neuro-radiologico.

associati a:

II. Parametri di laboratorio:
Risposta di GH <8 μg/L a due diversi test farmacologici eseguiti in giorni differenti. Uno dei due test puo’ essere GHRH+arginina ed in tal caso per GHD si intende una risposta di GH < 20 μg/L.

Nota: Nei pazienti con diagnosi di deficit di GH effettuata prima del 2014 (nota 39 in cui il cut-off per il GHD era picco di GH <10 ng/mL) non e’ necessario ripetere i test da stimolo per la conferma diagnostica.

2) Deficit staturale in pazienti con sindrome di Turner dimostrata citogeneticamente;

3) Deficit staturale nell’insufficienza renale cronica;

4) Soggetti affetti dalla sindrome di Prader Willi, dimostrata geneticamente, con normale funzionalita’ respiratoria e non affetti da: obesita’ severa (definita con BMI >95° centile), diabete mellito non controllato, sindrome dell’apnea ostruttiva nel sonno esclusa mediante poligrafia o polisonnografia, tumore in fase attiva, psicosi attiva;

5) Deficit staturale in soggetti con alterata funzione del gene SHOX, dimostrata geneticamente;

6) Bambini nati piccoli per l’eta’ gestazionale (SGA-Small for Gestational Age), diagnosticati sulla base dei seguenti criteri:

  • Peso alla nascita nei nati singoli ≤-2 DS (<3° centile) per l’eta’ gestazionale, secondo le tavole di Bertino;

e/o

  • Lunghezza alla nascita ≤-2 DS secondo le tavole di Bertino;

associate a

  • Eta’ ≥4 anni, al momento della proposta di somministrazione del GH;
  • Statura ≤-2,5 DS e velocita’ di crescita <50° centile,

Eta’ di transizione

Si definisce “eta’ di transizione” quella compresa tra il momento del raggiungimento della statura definitiva del soggetto trattato e l’eta’ di 25 anni. Durante tale eta’:

a) la terapia con rGH puo’ essere proseguita senza successive rivalutazioni nei soggetti con:

  1. deficit di GH causato da mutazione genetica documentata
  2. panipopituitarismo o ipopituitarismo comprendente 3 o piu’ deficit ipofisari congeniti o acquisiti

b) tutti gli altri soggetti con GHD devono essere rivalutati (re-testing) dopo almeno un mese dalla sospensione del trattamento sostitutivo con rGH e la terapia puo’ essere proseguita se:

  1. deficit di GH confermato con GH<6 μ/L dopo ipoglicemia insulinica (ITT)
  2. deficit di GH confermato con GH<19 μ/L dopo GHRH+arginina.

c) nei soggetti con Sindrome di Prader-Willi la terapia puo’ essere proseguita se presentano:

  • panipopituitarismo congenito o acquisito organico;

    oppure

  • tre deficit ante-ipofisari associati

    oppure

  • se dopo almeno un mese dalla sospensione del trattamento sostitutivo con GH si ottiene una risposta di GH <6 ng/ml dopo un test dell’ipoglicemia insulinica (ITT). Se controindicato l’ITT, effettuare una valutazione del BMI ed eseguire un test di stimolo combinato con GHRH + arginina e riprendere la terapia con GH se:
    • BMI < 25: picco di GH < 11,5 ng/ml
    • BMI 25-30: picco di GH < 8 ng/ml
    • BMI > 30: picco di GH < 4,1 ng/ml

Al raggiungimento della statura definitiva non e’ piu’ indicata la terapia con rGH nelle seguenti patologie:

  •  Sindrome di Turner;
  • Insufficienza renale cronica
  • Soggetti nati piccoli per eta’ gestazionale (SGA);
  • Soggetti con alterata funzione del gene SHOX;

Eta’ adulta

La terapia con rGH in eta’ adulta e’ indicata nei casi di:

  1. Ipopituitarismo post ipofisectomia totale o parziale (chirurgica, da radiazioni)
  2. Ipopituitarismo idiopatico, post ipofisite autoimmune, post trauma cranio-encefalico, da terapie chirurgiche o radianti per neoplasie sellari e parasellari, da sella vuota primitiva, da Sindrome di Sheehan
  3. Deficit congenito di GH da causa genetica dimostrata.

I test diagnostici da utilizzare e i livelli di GH che indicano un deficit dipendono dal BMI e dall’eta’, per cui:

  •  in pazienti obesi (BMI >30 kg/m2 ): utilizzare GHRH+arginina; GH deficit se il picco di GH <4 μg/L
  • in pazienti con BMI <29,9 kg/m2 e con eta’ >25 anni: GH deficit se con il test dell’ipoglicemia insulinica (ITT) GH <3 μg/L oppure con il test GHRH+arginina GH <9 μg/L.

DESCRIZIONE COMPLETA DELLA NOTA: Razionale

Commissioni regionali
In ogni regione sono costituite le Commissioni regionali preposte alla sorveglianza epidemiologica relativa alla terapia con somatotropina a livello regionale. Le Commissioni svolgono attivita’ valutativa, quale, ad esempio, individuazione dei centri autorizzati alla prescrizione o monitoraggio dell’appropriatezza del trattamento con rGH, e autorizzativa nei casi di richieste specifiche sottoposte dai centri clinici. Le Commissioni, previa valutazione di tutta la documentazione necessaria, possono autorizzare esclusivamente la rimborsabilita‘ della terapia con rGH nei casi di indicazioni autorizzate (come da scheda tecnica del farmaco) ma non corrispondenti ai criteri previsti dalla Nota. A tal proposito, si consiglia di prendere visione dei documenti su tale tema elaborati congiuntamente dalle Societa’ Scientifiche, dall’AIFA e dall’Istituto Superiore di Sanita’.
Si ribadisce che l’uso di un farmaco a base di rGH per una patologia non compresa nelle indicazioni autorizzate e’ da ritenersi off-label ed e’, pertanto, soggetto alla normativa vigente.

Eta’ evolutiva
In soggetti di eta’ inferiore a 8 anni nelle femmine e 9 anni nei maschi o di eta’ maggiore purche’ impuberi (G1, B1, PH1 di Tanner) con statura < -3 DS oppure statura < -2,5 DS e velocita’ di crescita/anno < -1 DS rispetto alla norma per eta’ e sesso, misurata con le stesse modalita’ a distanza di almeno 6 mesi e che pur non presentando una chiara riduzione dei livelli di GH ricadono in una condizione clinicamente riconducibile al deficit di GH, la terapia puo’ essere rimborsata solo se autorizzata dalla Commissione Regionale preposta alla sorveglianza epidemiologica e al monitoraggio dell’appropriatezza del trattamento con GH.
Il dosaggio della somatotropina non dovra’ superare 50μg/kg/die (raccomandazione EMA).
Nei soggetti con deficit isolato di GH, senza anomalie neuro-radiologiche e in assenza di mutazioni genetiche, e’ consigliabile effettuare il re-testing durante il periodo puberale, prima del raggiungimento della statura definitiva.
Nella sindrome di Turner, nei pazienti con IRC, e nei bambini SGA e SHOXD, la terapia deve essere sospesa al raggiungimento della statura finale.

Eta’ di transizione
Nei pazienti con deficit congenito di GH da causa genetica dimostrata e in quelli con ipopituitarismo comprendente 3 o piu’ deficit ipofisari (considerando il deficit di FSH/LH come un unico difetto gonadotropinico) gia’ accertati, la presenza del deficit di GH e’ fortemente probabile e pertanto i test di stimolo potrebbero essere opzionali.

Eta’ adulta
Soggetti adulti con deficit di GH presentano un quadro clinico sindromico che comprende un peggioramento della qualita’ di vita misurato con test psicometrici validati, una riduzione della forza muscolare, un aumento dell’adipe viscerale che, insieme a un peggioramento del metabolismo lipidico, costituisce un fattore di rischio per complicanze cardiovascolari che precocemente possono portare a morte questi pazienti.
Il trattamento sostitutivo con GH biosintetico va comunque riservato solo ai casi nei quali vi sia un severo deficit di GH all’interno di un appropriato contesto clinico e dimostrato secondo i parametri sopra riportati.
Il test GHRH+arginina e il test ITT sono considerati parimenti test di prima scelta sulla base di estesi studi consegnati alla letteratura e riconosciuti a livello di Consensus Conference Internazionali. E’ raccomandato che questi test siano usati con riferimento a limiti di normalita’ specifici per ognuno dei test (vedi sopra).
Nei pazienti con deficit congenito di GH da causa genetica dimostrata e in quelli con ipopituitarismo comprendente almeno 3 o piu’ deficit ipofisari (considerando il deficit di FSH/LH come un unico difetto gonadotropinico) gia’ accertati, la presenza del deficit di GH e’ fortemente probabile e pertanto i test di stimolo potrebbero essere opzionali.
Il rigoroso rispetto di tali criteri clinici ed ormonali esclude la possibilita’ di un uso improprio o eccessivo del farmaco.

Sorveglianza
L’Istituto Superiore di Sanita’ (ISS) e’ incaricato della sorveglianza epidemiologica nazionale mediante un Registro informatizzato dell’ormone della crescita (Registro Nazionale degli Assuntori dell’Ormone della Crescita-RNAOC)), incluso nel DPCM 3 marzo 2017-allegato B (G.U. 12/5/2017). L’attivita’ del registro nazionale si svolge in stretta collaborazione con le Commissioni Regionali, nominate dalle singole Regioni, che indicano i centri autorizzati alla prescrizione del rGH e supervisionano l’attivita’ dei centri stessi. La registrazione delle prescrizioni nel registro dell’ISS, o in Registri Regionali (compreso quello delle Malattie rare), che devono comunque prevedere la raccolta delle informazioni richieste dalla Nota 39 e l’integrazione nel database nazionale del RNAOC, e’ condizione vincolante per la rimborsabilita’ della terapia da parte del SSN. Annualmente l’Istituto Superiore di Sanita’ provvedera’ a redigere un rapporto e a inviarlo all’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) e alla Conferenza degli Assessori alla Sanita’ delle Regioni e Province autonome.

Attivita’ Sportiva
Per chiunque pratichi attivita’ sportiva organizzata sotto l’egida della Federazione Internazionale competente e/o del CONI e/o del Comitato Italiano Paralimpico (CIP), anche se il trattamento che effettua e’ contemplato dalla Nota 39, e’ comunque necessario ottenere l’esenzione ai fini terapeutici nel rispetto della normativa antidoping.

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